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    治疗皮肤病的相关药物的研发
    【2010/1/25】

        

      
      据相关的权威医学专家介绍,银屑病是一种常见的皮肤病,以红色或粉红色且带有白色或银色鳞片的增长性皮肤损伤为特征。现有资料表明,白细胞(主要是T细胞)在表皮部分的渗入活动是引起和维持银屑病症状存在的主要驱动力,而在此过程中涉及许多细胞间的黏附分子,其中包括属于整合素(integrin)家族的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)。LFA-1通过其a亚基的Idomain与它的最重要的配体——细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的domain1结合,参与介导许多免疫过程对治疗银屑病和各类的皮肤病有很好的效果。

      近日,相关的医学专家研发出了一种新的治疗银屑病的药物叫Efalizumab。Efalizumab是一种针对LFA-1的a亚基的人源化单克隆抗体药物,可以通过阻止LFA-1与ICAM-1的结合进而抑制白细胞的活动。该抗体药物于2002年通过FDA批准,是目前治疗牛皮癣的最有效的药物之一。丁建平课题组的李胜同学等运用结构生物学和生物化学的方法,研究了Efalizumab的Fab片断和该片断与LFA-1的a亚基的Idomain的复合物的晶体结构以及抗原—抗体相互作用的性质。通过对复合物的结构分析以及与文献中生化数据的比较,鉴定了Efalizumab的抗原决定表位(epitope),肯定了Efalizumab药物对治疗银屑病的效果。

      据相关权威医学专家的结构分析显示,在复合物结构中Idomain处于非激活状态,Efalizumab在Idomain上的抗原决定表位不同于ICAM-1的结合位点。进一步通过与已报道的LFA-1Idomain/ICAM-1复合物的结构比较,发现Efalizumab与LFA-1Idomain的结合,会导致Fab的轻链与ICAM-1的domain2产生空间位置的重叠,从而阻碍了ICAM-1与LFA-1的结合,并进一步抑制了LFA-1的活性。这些结果在分子水平上揭示了Efalizumab对LFA-1的活性产生抑制作用的分子机制,并合理解释了已有的生物化学和免疫学数据。基于该研究结果,研究人员提出了通过对Efalizumab进行定点突变、研发具有更高特异性和更强亲和力的抗体药物的策略,同时依据该抗体药物与小分子药物具有不同作用位点的结果,提出了将Efalizumab与其他小分子药物联合应用以达到更佳治疗效果的方案。据相关的专家表示,此次的研究结果对于抗牛皮癣的抗体药的研究和治疗具有很重要的指导意义,对于要相关的临床手术有很大的指导性。

      (78)(15226)(143)

     


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